12 Jaroj en la Fojnamaso, Laboratorio Trovas 1 Nadlon por Savi Multajn Vivojn
12 Jaroj en la Fojnamaso, Laboratorio Trovas 1 Nadlon por Savi Multajn Vivojn
Anonim

Grava informo por scii pri esplorado de maloftaj malsanoj: Trovu tiun genon, kiu ne funkcias kiel la naturo intencis, kaj ĝi povas konduki al la kialoj, kial aliaj, ne tiom maloftaj malsanoj disvolviĝas.

Unu ĉefa ekzemplo estas la statino, tiu ĉiea, ĉiuj-scias-por kio ĝi estas uzata. Se arterioj ne estas konservitaj puraj de plakedo tiel sango povas flui seninterrompe al la koro, malsano kaj ofte morto sekvas: 25% de ĉiuj mortoj en industrilandoj povas esti kulpigitaj sur koronaria kormalsano. La evoluo de statino devenis de esplorado komencita en la 1970-aj jaroj en familian hiperlipidemion, ne ĝuste hejma termino. Ĝi difinas heredajn, altajn nivelojn de malbona kolesterolo.

Ĉi tiu malkovro okazis antaŭ ol la genaro estis mapita, antaŭ ol rimarkindaj aparatoj povis precizigi kian genon misfunkciis en malsana individuo, kaj antaŭ ol homoj kun tiu sama misa geno povis meti siajn nomojn en registron dizajnitan nur por ili, tiel ke esploristoj povis pli facile trovi ilin..

"Ĉi tio ofte okazas," diris Dan Kastner, MD, PhD, ĉi-jara ricevanto de la Premio Crafoord 2021 pro sia malkovro de maloftaj, aŭtoinflamaj malsanoj. "Eltrovu iun maloftan malsanon, kiu metas vin sur gravan vojon de homa biologio, kaj poste trovu aliajn manierojn, ke tiu vojo povas esti utiligata aŭ modulita en pli oftaj kondiĉoj."

Ĉi tiu persista sed pacienca, bone estimata esploristo, kiu ankaŭ estas la scienca direktoro de la Nacia Homa Genome Research Institute, povas paroli pri ĉi tiu esplorstrategio. En siaj preskaŭ kvar jardekoj ĉe la NIH, li kaj lia teamo trovis multajn el la fundamentoj de ĉi tiuj aŭtoinflamaj malsanoj: maloftaj (1 el 200, 000 kazoj aŭ malpli) malsanoj kies originoj estas en la denaska imunsistemo - la sistemo ni ĉiuj estas. naskita kun. (La koronavirusaj vakcinoj celas la adaptan imunsistemon.)

Komencante en la malfruaj 1980-aj jaroj, lia grupo pasigis proksimume 12 jarojn por trovi unu genon, la fonton de familiara mediteranea febro. Homoj kun ĉi tiu kondiĉo havas daŭran stomakan doloron, artikan inflamon, erupciojn, dolorajn muskolojn kaj ripetiĝantajn febrojn.

Ĉi tiuj esploristoj havis neniun genarmapon, neniujn rimarkindajn aparatojn. Sed post kiam la geno kiu aktivigas IL-1 estis identigita, traktado venis rapide - ĉar ĝi jam estis sur la breto.

Aliaj eltrovaĵoj baldaŭ sekvis, inkluzive de mutacio en la receptoro de tumora nekrozofaktoro, alia inflamo-rilata molekulo. La malsano asociita kun ĉi tiu mutacio estas nomita TRAPS. Malsano, kiu komenciĝas en infanaĝo, ĝi havas simptomojn, kiuj similas al familiara mediteranea febro; ambaŭ malsanoj povas mortigi.

Ekde 1999, pli ol 50 malsanoj, kies originoj spuras al problema geno, taŭgas sub la tegmenta termino de aŭtoinflama malsano. (Krome, la samaj homoj, kiuj determinas la Nobel-premiojn, ankaŭ decidas la gajninton de la Crafoord-premioj.)

Homoj kun aŭtoinflamaj malsanoj povas heredi la malsanon de siaj gepatroj, aŭ la mutacio povas okazi ĉar, por nur unu ekzemplo, la DNA de la persono estis damaĝita, do molekulo desegnita por sendi unu mesaĝon al ĉelo finas sendi malĝustan, kaj kutime malfortiganta., mesaĝo.

Por la Kastner-grupo, IL-1, aŭ interleukin-1, estis sub la mikroskopo, kvazaŭ, dum jaroj. IL-1 estas citokino, kiu povas esti tre bona por produkti la inflamon necesan por kontroli infekton, kaj tre malbona kiam ĝi estas sen kontrolo. (Pensu al Covid-citokinoŝtormo.) TNF ankaŭ estis celo, kaj kun la tempo, la Kastner-grupo aldonis alian citokinon nomitan IL-6 al la listo. IL-6 inhibitoraj medikamentoj kiel tocilizumab helpas homojn kun reŭmatoida artrito. Ĉi tiuj malsanoj ĉiuj atakas artikojn kaj histojn. (Tocilizumab nun estas uzata en iuj pacientoj kun Covid-19.)

"Multaj el la malsanoj, pri kiuj ni laboris, implikas, iel aŭ alian, mutacion por reguligi … aŭ iel havas efikon al IL-1, TNF kaj IL-6."

En la naturo, neniu molekulo agas per si mem. Do ĝi ne nur kontrolas IL-1 aŭ IL-6; ĝi trovas ajnan molekulon aŭ molekulojn, kiuj respondecas pri diri al ĉi tiu speciala citokino fuŝiĝi.

D-ro Kastner lumiĝas kiam li diskutas "la plej draman" el la trovoj de sia laboratorio, kaj kio rezultiĝis.

Neonatala komenca multisistema inflama malsano, aŭ NOMID, iam havis teruran prognozon, diris D-ro Kastner. La mutacio estas en geno nomita NLRP3, kiu reguligas la plej gravan citokinon IL-1.

"De naskiĝo, ĉi tiuj infanoj havas febrojn, urtiketojn kiel haŭta erupcio, aseptan meningiton [inflamo de la fluido kaj membranoj en la cerbo kaj mjelo kies fonto estas nek bakteria nek virusa] - ili nur havas spontanean inflamon. Ili povas havi inflamon de la okuloj kaj internaj oreloj,” diris D-ro Kastner, kies Zoom-fono estas dolĉaspekta urso pendanta sur arbo kiu kreskis en Alasko.

Ĉio ĉi inflamo povas kaŭzi blindecon, surdecon kaj intelektan handikapon. "Multaj infanoj mortis pro plenaĝeco aŭ estis instituciigitaj. La prognozo estis terura."

Post trovado de la mutacio, ili lokalizis 18 homojn kun NOMID por testi ekzistantan medikamenton nomitan anakinra, IL-1-inhibitoro. "Ni hipotezis, ke IL-1-inhibitoro povus helpi. La dungita kuracisto kaj mi skribis klinikan protokolon por testi anakinra en ĉi tiuj infanoj." Tiu laboro okazis en la fruaj 2000-aj jaroj.

"Estis kiel miraklo," li diris. “Post kelkaj tagoj la febroj malaperis, la abelsimilaj haŭtaj erupcioj malaperis… Ni monitoris la inflamon per [magneta resonanca bildigo.] Ene de 3 monatoj la inflamo en la cerbo malaperis."

Ĉi tiu malkovro havis iom da helpo de iuj misteraj fortoj. Samtempe, kiam la laboratorio Kastner laboris pri NOMID, alia laboratorio trovis la eraran genon, NLRP3, por alia aŭtoinflama malsano nomata Muckle-Wells -- pli milda formo de NOMID, diris D-ro Kastner. Samtempe, paciento kun ĉi tiu malsano estis raportita al D-ro Kastner. Samtempe, du internuloj laboris kun du pacientoj kun similaj simptomoj.

Kaj -- samtempe -- vizitanta ulo el Argentino simple havis du DNA-provaĵojn de NOMID, "ĉe la ŝanco ke iu povus studi [NOMID]." La mutacioj estis trovitaj en ĉiu persono.

Rimarkinde, ĉi tiuj malsanoj ankaŭ havas median komponenton: homoj kun familiara mediteranea febro ofte havos flamlumojn sub streso. Kaj, depende de kie loĝas la persono kun FMF, povas aŭ ne disvolvi tion, kion oni nomas amiloidozo. Amiloido estas esence la kromprodukto de inflamo, kiu akumuliĝas en diversaj organoj. En la kazo de FMF, ĝi estas la renoj. Sen taŭga traktado, ĉi tiuj pacientoj mortos. Tamen, pacientoj kiuj moviĝis de sia lando proksime de Mediteraneo - Italio, Turkio, kaj tiel plu - al pli industriigita lando, ili eble ne evoluigas ĉi tiun kondiĉon, diris D-ro Kastner.

"Estas media interago eĉ por ununura geno" malsano, diris D-ro Kastner.

Post kelkaj monatoj, D-ro Kastner planas retiriĝi de sia pozicio kiel altranga direktoro, kaj reeniri la laboratorion kaj klinikon plentempe. La kliniko ĉe la NIH havas 3,000 pacientojn, unu-triono de kiuj havas diagnozon. Li ankaŭ pasigos pli da tempo en la laboratorio.

Dum la lasta jardeko, la Kastner-teamo studis la malsanon de Behçet. Homoj kun ĉi tiu malsano havas konstantan inflamon de sangaj glasoj, dolorajn ulcerojn en la buŝo kaj genitaloj, artriton kaj inflamon en la okuloj, kiuj povas konduki al blindeco. Ĝi elstaras inter homoj, kiuj loĝas en Mezoriento -- Turkio, Israelo kaj tiel plu -- en Ĉinion. D-ro Kastner diris, ke komuna genomapa studo inter sia laboratorio kaj kolegoj en Turkio lokalizis gravan kontraŭinflaman citokinon nomatan IL-10. Tiuj kun Behçet havis malsaman formon de ĉi tiu citokino, kiu mistraktis ĝiajn kontraŭinflamajn efikojn.

Li ŝatas labori kun pacientoj, kion li diras estas "tre ĝojiga." Kaj li ŝatas trovi tiujn genetikajn erarojn.

"La erareblo de DNA-reproduktado en vastiĝantaj populacioj … estas nur kontinua fonto de pli da genetikaj malsanoj, kiuj estas tie por esti solvitaj. Ne estas fino en vido. Estos multe por labori.”

Populara laŭ temo